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Keynote
Pembrolizumab blockiert wie Nivolumab
die Interaktion zwischen PD1 und seinem
Liganden PDL1. Die Keynote-012-Studie
war ein weiteres Beispiel dafür, dass eine
PD-1-Immuntherapie möglicherweise ef-
fektiver und sogar mit weniger Nebenwir-
kungen belastet ist als die bisherige Stan-
dardtherapie, diesmal bei fortgeschritte-
nen rückfälligen/metastasierten
Plattene-
pithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich
[3]. Unabhängig von der PD-L1-Expressi-
on bekamen die 132 Patienten alle 3 Wo-
chen eine fixe Dosis von 200 mg Pembro-
lizumab i.v und wurden danach alle 8 Wo-
chen radiologisch untersucht. Insgesamt
kam es in 24,8% zu einem partiellen oder
sogar kompletten Ansprechen. Die Wirk-
samkeit wurde auch in verschiedenen
Subgruppenanalysen bestätigt, u. a. so-
wohl bei HPV-positiven als auch HPV-
negativen Tumoren. Wenn es sich hier
auch um eine Phase-II-Studie handelte,
so wurde doch festgehalten, dass das An-
sprechen in dieser Studie bei dieser Pati-
entenklientel besser war mit Cetuximab.
Eine Phase-III-Studie läuft.
In einer Phase-II-Studie konnte ein
genetischer Marker identifiziert werden,
mit dessen Hilfe möglicherweise die Ent-
scheidung über den Einsatz von Pembro-
lizumab getroffen werden kann: das Feh-
len des Mismatch-repair-Systems (MMR-
Systems; [4]). In der Studie wurden 41 Pa-
tienten mit vorbehandelten Tumoren in 3
Gruppen eingeteilt: MMR-defiziente und
MMR-inakte kolorektale Karzinome sowie
MMR-defiziente andere Krebsarten. Alle
Patienten erhielten alle 2Wochen 10 mg/kg
Pembrolizumab. Ein primärer Endpunkt
war das „immun related“ Ansprechen
(irORR). Dieses betrug nach 20 Wochen
bei den MMR-defizienten CRC-Patienten
(
CRC
kolorektales Karzinom) 40%, bei den
MMR-Defizienten mit anderen Entitäten
71% und bei den MMR-Kompetenten 0%.
Für Patienten mit MMR-Defizienz waren
das mediane PFS und OS (Gesamtüberle-
ben) noch nicht erreicht, bei den MMR-
intakten CRC-Patienten betrug es 2,2 bzw.
5 Monate. Mit Hilfe derMMR-Testung las-
sen sich somit möglicherweise Patienten
identifizieren, die vom Einsatz von Pem-
brolizumab profitieren können.
Javelin
In einer strategischen Allianz entwickeln
die Firmen Merck und Pfizer gemeinsam
den PD1-Blocker Avelumab. Der voll hu-
manisierte Antikörper hat ein akzeptab-
les Sicherheitsprofil und konnte bei stark
vorbehandelten Patientenmit Ovarialkar-
zinom seine vielversprechende Wirksam-
keit beweisen [5]. Hoffnung wird auch in
die Ergebnisse der zahlreichen laufenden
Studien, so z. B. eine Phase-III-Studie bei
NSCLC Patienten, und in Kombinations-
therapien gesetzt.
PD1/PD-L1-Inhibitoren
bei kleinzelligem und
plattenepithelialem
Bronchialkarzinom
In der vierarmigen Phase-I/II-Studie
CheckMate 032 wurden 128 Patienten
mit vorbehandelten metastasierten SCLC
ohne Selektion nach der PD-L1-Expressi-
on mit verschieden dosierten Kombina-
tionen aus Nivolumab und Ipilimumab
oder den Monotherapien behandelt [6].
Das mediane Gesamtüberleben betrug
4,4 Monate vs. 8,2 Monate unter Mono-
therapie mit Nivolumab bzw. der Kom-
bination mit Ipilimumab. Die Phase-1b-
KEYNOTE-028-Studie untersuchte den
Einsatz von Pembrolizumab bei Patienten
mit stark vorbehandelten, fortgeschritte-
nen PD-L1-positiven kleinzelligen Bron-
chialkarzinomen. Vier von 16 behandel-
ten und auswertbaren Patienten erreich-
ten ein partielles Ansprechen, einer eine
Krankheitsstabilisierung [7]. Vor Ort be-
stand Einigkeit darüber, dass es zu die-
ser Entität noch größerer Studien (Pha-
se III) und auch eine längere Nachbeob-
achtungszeit mit Erfassung der Gesamt-
überlebenszeiten bedürfe, um den Stel-
lenwert dieser Immuntherapien einschät-
zen zu können. Das gleiche trifft zu für die
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
3
6
9
12
15
18
21
Proportion alive and progression-tree
* Strati zierter Log-Rank-Test, P<0,00001 vs. IPI
** Exploratorischer Endpunkt
Medianes PFS, Monate
(95%-KI)
HR (99,5%-KI)
vs. IPI
HR (95%-KI)
vs. NIVO
NIVO + IPI
(N=314)
11,5
(8,9–16,7)
0,42
(0,31–0,57)*
0,74
(0,60–0,92)**
NIVO
(N=316)
6,9
(4,3–9,5)
0,57
(0,43–0,76)*
IPI
(N=315)
2,9
(2,8–3,4)
..
..
..
NIVO + IPI
NIVO
IPI
PFS (Intent-to-Treat)
Abb. 1
8
Die Kombination der beiden Immuntherapeutika Nivolumab und Ipilimumab führt bei Patienten mit zuvor unbe-
handeltem fortgeschrittenemMelanom zu einem deutlich längeren progressionsfreien Überleben (PFS) als die jeweiligen
Monotherapien. (Quelle: Plenary Session ASCO 2015, 31.05.2015, J.D. Wochock)
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Der Onkologe 9 · 2015
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